近年来，由于溴代阻燃剂等传统阻燃剂逐步被淘汰和管控，有机磷阻燃剂在世界范围内得到广泛应用，也对人类健康与生态风险造成了潜在的不利影响，其中最具代表性的有机磷阻燃剂是有机磷酸酯（OPEs）。有研究指出，OPEs会破坏甲状腺内分泌信号通路，而甲状腺激素对鱼类生长发育至关重要，但OPEs干扰甲状腺激素的信号传导的机制尚不完全清楚。

本研究结合采用in vivo-in vitro-in silico证据，初步证实了三种典型的有机磷酸酯——磷酸三异丙酯、磷酸甲苯二苯基酯和磷酸三(2-氯异丙基)酯——可作为一种环境甲状腺激素，通过多种信号通路竞争性地进入斑马鱼脑内，进而抑制斑马鱼生长。

斑马鱼（1月龄）慢性暴露实验（in vivo）结果显示，环境浓度的OPEs暴露可引起斑马鱼体内甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白剂量依赖性失调，进而导致甲状腺激素失调，最终抑制斑马鱼生长。转录组分析表明，OPEs暴露可显著性改变与甲状腺内分泌功能相关的信号通路，如受体-配体结合、甲状腺激素含量调节及脂质调节等过程。此外，慢性暴露后，OPEs也可诱导斑马鱼大脑中转甲状腺素蛋白和钠碘转运体含量明显增加。GH3细胞竞争性抑制实验（in vitro）结果显示，OPEs可与T4竞争性进入GH3细胞，从而抑制细胞增殖。而分子对接模拟（in silico）结果表明，OPEs可与T4竞争性地与甲状腺素结合球蛋白和转甲状腺素蛋白结合，并在斑马鱼体内运输。

本研究较为系统地阐述了OPEs暴露引起斑马鱼甲状腺内分泌紊乱的作用机制，为后续新污染物的生态风险评估和环境管理提供理论基础。

图1 图文摘要

文章亮点

1. 暴露于OPEs可通过甲状腺内分泌紊乱抑制斑马鱼生长；

2. OPEs可能是一种甲状腺激素的竞争性抑制剂；

3. OPEs可借助转甲状腺素蛋白的运输，竞争性地穿过血脑屏障进入大脑；

4. OPEs诱导的甲状腺紊乱可能也与神经和脂质调节相关。

图2 暴露于TIPP、CDP和TCIPP的斑马鱼大脑中与甲状腺效应相关的差异基因集的功能富集分析（富集因子代表GO术语富集的基因数量和注释基因总数量的比率；点的大小表示与GO术语相关的基因数；图中颜色对应p-adjust范围）：a. 与甲状腺效应相关的24个差异基因的GO基因数据库的功能注释分析；b. 差异基因集的GO数据库富集分析的前39个GO术语（p-adjust < 0.5）

图3 MTS试剂盒检测暴露于RIC₂₀（a）和RIC₅₀（b）浓度下TIPP、CDP和TCIPP的96 h后，GH3细胞增殖变化分析

图4  三种OPEs对斑马鱼大脑中甲状腺轴功能破坏的推测性毒性作用机制示意图

作者信息

第一作者  闫振飞，2021级博士，中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室，河海大学环境学院

通讯作者  冯承莲，研究员，中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室

通讯作者  金小伟，正高级工程师，中国环境监测总站

论文ID

原文题目  Organophosphate esters cause thyroid dysfunction via multiple signaling pathways in zebrafish brain

引用信息  Yan, Z., Jin, X., Wang, F., Liu, C., Li, N., Qiao, Y., ... & Giesy, J. P. (2022). Organophosphate esters cause thyroid dysfunction via multiple signaling pathways in zebrafish brain. Environmental Science and Ecotechnology 12: 100198.

doi: https://doi.org/10.1016/j.ese.2022.100198